中國(guó)工程院院士，醫(yī)學(xué)病毒學(xué)專家，北京生物制品研究所研究員。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，趙鎧院士致力于病毒疫苗的研究開(kāi)發(fā)，先后主持研發(fā)成功新型天花疫苗、風(fēng)疹減毒活疫苗、血源性乙肝疫苗，合作研發(fā)了重組痘苗病毒乙肝疫苗，后又成功地從美國(guó)引進(jìn)重組酵母乙肝疫苗工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)。他的努力為防控相關(guān)病毒性傳染病做出了重大貢獻(xiàn)。
歷史上，天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、乙肝等都曾橫行一時(shí)，殘忍地奪去了無(wú)數(shù)人的生命。為了戰(zhàn)勝各種病毒，全球各個(gè)角落的科學(xué)家們上下求索，用疫苗將人類從病毒的魔爪中救了出來(lái)。?那么，疫苗在中國(guó)又經(jīng)歷了怎樣的發(fā)展軌跡？我國(guó)疫苗真的像山東疫苗事件暴發(fā)時(shí)，輿論所認(rèn)知的那樣不堪嗎？要達(dá)到國(guó)際最先進(jìn)水平，我國(guó)疫苗還要走多遠(yuǎn)？?為此，我們特邀著名醫(yī)學(xué)病毒學(xué)專家、中國(guó)工程院院士趙鎧，請(qǐng)他以親身經(jīng)歷，講述我國(guó)疫苗發(fā)展歷程中那些鮮為人知的故事。
著名醫(yī)學(xué)病毒學(xué)專家、中國(guó)工程院院士趙鎧
天花疫苗我國(guó)領(lǐng)先了世界30余年
從1921年開(kāi)始，我國(guó)就開(kāi)始使用牛體培養(yǎng)、繁殖病毒，制備牛痘苗。之后的40余年，這種制備工藝一直是主流。
20世紀(jì)50年代，趙鎧就發(fā)現(xiàn)牛痘苗有三大缺陷：
1.?這種生產(chǎn)工藝需要大量牛犢。當(dāng)時(shí)，牛還是重要的農(nóng)業(yè)畜力，這等于是對(duì)生產(chǎn)力的削弱。
2.?牛痘生產(chǎn)需要繁重的體力勞動(dòng)，牛首先要進(jìn)行一兩個(gè)月的檢疫，然后進(jìn)入生產(chǎn)車間進(jìn)行清洗、刮毛、放置手術(shù)臺(tái)接種等。這些勞動(dòng)只有年輕小伙子才能勝任。
3.?生產(chǎn)時(shí)會(huì)有細(xì)菌比如溶血的致病菌混入。
幸運(yùn)的是，當(dāng)時(shí)細(xì)胞培養(yǎng)模式已初現(xiàn)端倪。于是，趙鎧便積極查找資料，嘗試用雞胚培養(yǎng)痘苗，并于1959年立項(xiàng)研究天花疫苗的細(xì)胞培養(yǎng)方式。
趙鎧帶領(lǐng)課題組將牛痘苗病毒在雞胚細(xì)胞適應(yīng)傳代2~3代后用于制備疫苗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，其有良好的免疫原性和保存穩(wěn)定性；臨床觀察表明接種反應(yīng)溫和，免疫效果與牛痘苗相當(dāng)。
1965年，用于預(yù)防天花的新型細(xì)胞培養(yǎng)痘苗正式宣告研發(fā)成功，并進(jìn)入試生產(chǎn)環(huán)節(jié)；后于1969年獲得審批。該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于，痘苗質(zhì)量顯著提高，種痘反應(yīng)明顯減輕，不僅疫苗不含雜菌（無(wú)菌疫苗），還省去了繁重的體力勞動(dòng)，大大降低了生產(chǎn)成本。當(dāng)時(shí)趙鎧的同事還編了一段快板，名字就叫《兩百個(gè)雞胚一頭?！?。
在當(dāng)時(shí)，趙鎧并沒(méi)有覺(jué)得這有多了不起。2001年“9·11”恐怖襲擊事件發(fā)生之后，炭疽暴發(fā)，世界衛(wèi)生組織為防生物恐怖，召開(kāi)天花疫苗規(guī)程參訂會(huì)議，要求各國(guó)作為戰(zhàn)略儲(chǔ)備恢復(fù)天花疫苗生產(chǎn)。趙鎧應(yīng)邀參會(huì)時(shí)才知道，除巴西用的是雞胚疫苗外，其余大多數(shù)國(guó)家還都是牛痘疫苗，而中國(guó)早在30多年前就已經(jīng)廣泛使用這項(xiàng)技術(shù)了。
風(fēng)疹疫苗 為新生兒健康護(hù)航
過(guò)去，風(fēng)疹在我國(guó)廣泛傳播，孕婦一旦感染，可使胎兒出現(xiàn)先天性風(fēng)疹綜合征并導(dǎo)致死亡、早產(chǎn)、流產(chǎn)及出生后各種先天性缺陷。
然而，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)這方面的研究還是一片空白。趙鎧團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)5年的“死磕”，終于成功獲得了風(fēng)疹病毒減毒株——BRD-2株。臨床觀察證明，以BRD-2減毒株制備的風(fēng)疹疫苗免疫性良好、反應(yīng)性低且無(wú)傳播性。1990年首次在國(guó)內(nèi)選育了風(fēng)疹病毒減毒株，并制成凍干疫苗，其質(zhì)量達(dá)到國(guó)際同類制品中的先進(jìn)水平。
乙肝疫苗 我國(guó)甩掉了高流行區(qū)的帽子
1992年，我國(guó)乙肝攜帶率為9.75%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，大于8%為高流行區(qū)，2%~8%為中等流行區(qū)，低于2%為低流行區(qū)。我國(guó)明顯屬于高流行區(qū)。
血源疫苗只是過(guò)渡性產(chǎn)品
為了盡快控制乙肝的傳播，“六五”期間（1981~1985年），國(guó)家將血源乙肝疫苗的研究及中間試驗(yàn)列為國(guó)家科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目，并要求必須在5年內(nèi)拿出成果。這一重任又落在趙鎧肩頭。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)以高滴度乙肝表面抗原血漿為原料，采用多次區(qū)帶超速離心、超濾濃縮結(jié)合胃酶消化的綜合純化技術(shù)、多步驟滅活的大規(guī)模生產(chǎn)工藝流程。
在國(guó)家檢定所制定的質(zhì)量控制方法和標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)下，研制的疫苗安全有效，并未發(fā)現(xiàn)與接種疫苗有關(guān)的感染病例，且母嬰傳播的阻斷率可達(dá)到87%，達(dá)到國(guó)際同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。1985年，該產(chǎn)品通過(guò)了國(guó)家鑒定、驗(yàn)收與推廣應(yīng)用。
同時(shí)，趙鎧也敏銳地意識(shí)到，血源疫苗只是一個(gè)過(guò)渡性的產(chǎn)品。首先，原料為乙肝表面抗原攜帶者的血漿，在采集、運(yùn)輸、存儲(chǔ)等流程中稍有疏忽，極易出現(xiàn)污染。
其次，由于帶陽(yáng)性病毒抗原，所以必須多步驟存化、滅活，抗原容易受影響。第三，隨著疫苗的有效應(yīng)用，陽(yáng)性病毒抗原攜帶者會(huì)越來(lái)越少，生產(chǎn)疫苗所需的血源也就越來(lái)越少。
“基因工程”乙肝疫苗研制項(xiàng)目立項(xiàng)
對(duì)比了血源疫苗的缺陷，基因工程疫苗才是今后的突破方向。為此，國(guó)家同時(shí)啟動(dòng)了三條線：
1.?重組酵母乙肝疫苗研發(fā)。
2.?重組CHO細(xì)胞表達(dá)的乙肝表面抗原研發(fā)。
3.?重組痘苗病毒乙肝疫苗研發(fā)。
遺憾的是，第一條線因主要研發(fā)人員出國(guó)而中止，剩下的兩條線雖然成功擁有了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，但無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、工業(yè)化生產(chǎn)。
為解決這一問(wèn)題，20世紀(jì)90年代初，趙鎧從美國(guó)引進(jìn)重組酵母乙肝疫苗模塊化、工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)，使得每條生產(chǎn)線能生產(chǎn)3000萬(wàn)支疫苗。根據(jù)新藥評(píng)估數(shù)據(jù)，重組酵母乙肝疫苗對(duì)母嬰傳播的阻斷率高達(dá)87%，而重組痘苗和重組CHO的阻斷率分別為76%和78%。
這個(gè)疫苗對(duì)于大幅降低我國(guó)兒童乙肝病毒攜帶率功不可沒(méi)。2006年，我國(guó)乙肝攜帶率從1992年的9.75%降至7.18%，終于從高流行區(qū)進(jìn)入中等流行區(qū)。預(yù)計(jì)到2020年，30歲以下的攜帶率將有望低于2%。
2010年 我國(guó)疫苗國(guó)際化的關(guān)鍵年
“疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要反映在我們國(guó)家的藥典上?！睋?jù)趙鎧介紹，2010年修訂的中國(guó)藥典里，疫苗的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與歐盟的標(biāo)準(zhǔn)接軌?！霸谟行┓矫妫袊?guó)的標(biāo)準(zhǔn)比國(guó)際還高。比如抗生素殘留量和DNA殘留量，我們要求這兩個(gè)量低于國(guó)際要求。另外，有的進(jìn)口疫苗因?yàn)檫_(dá)不到我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)而退市。”
“我們生產(chǎn)疫苗要達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)，那么必須遵守GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）。2010年修訂的GMP也是跟國(guó)際接軌的。舉個(gè)例子，生產(chǎn)環(huán)境要求潔凈度，不應(yīng)該含有細(xì)菌，空氣的粒子含有多少都是有規(guī)定的。各個(gè)企業(yè)為了達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，都投入了資金來(lái)進(jìn)行設(shè)備改進(jìn)，要通過(guò)GMP論證以后才能允許企業(yè)進(jìn)行疫苗的生產(chǎn)。所以我總是說(shuō)，疫苗的質(zhì)量、疫苗的國(guó)際化，2010年是一個(gè)關(guān)鍵年。”
2011年，世界衛(wèi)生組織宣布中國(guó)疫苗監(jiān)管體系通過(guò)評(píng)估，涉及疫苗從研發(fā)到應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)。這意味著中國(guó)疫苗的安全性、有效性是有保障的，也標(biāo)志著疫苗生產(chǎn)企業(yè)可申請(qǐng)疫苗產(chǎn)品的預(yù)認(rèn)證，參與進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。
比如2013年中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司所屬的成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗，通過(guò)世界衛(wèi)生組織預(yù)認(rèn)證，進(jìn)入聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)采購(gòu)名單。其他的還有流感疫苗，以及正在申請(qǐng)的世界衛(wèi)生組織產(chǎn)品預(yù)認(rèn)證的一些疫苗。
未來(lái) 中國(guó)疫苗發(fā)展水平及國(guó)際趨勢(shì)
近幾年的疫苗事件，讓公眾對(duì)我國(guó)疫苗的安全問(wèn)題存在信任危機(jī)。那么，我國(guó)的疫苗發(fā)展水平在國(guó)際上究竟處于何種地位？未來(lái)，疫苗的國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)又是怎樣的呢？
我國(guó)疫苗PK國(guó)外疫苗：“有先有后”
從數(shù)量上講，我們是一個(gè)疫苗生產(chǎn)大國(guó)，現(xiàn)在可以生產(chǎn)40余種疫苗，可預(yù)防30種傳染病。
而談及我國(guó)疫苗的研發(fā)情況，趙鎧用“有先有后”作為總結(jié)。近幾年，我國(guó)在國(guó)際上率先研發(fā)并上市了幾種疫苗：2009年的甲流疫苗，2011年的戊型肝炎疫苗，2015年脊髓灰質(zhì)炎疫苗（Sabin株），再就是近期的EV71滅活疫苗。
同時(shí)，在國(guó)際上有幾種疫苗研究成功了，比如人乳頭瘤病毒疫苗（可用于預(yù)防宮頸癌）、帶狀皰疹疫苗、基因重配的輪狀病毒疫苗，還有兒童的13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗。這些疫苗我們國(guó)家的研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行臨床研究，所以在新疫苗起步上，中國(guó)跟國(guó)際相比，是有先有后。
未來(lái)的疫苗長(zhǎng)啥樣？
“未來(lái)疫苗的發(fā)展方向，就是加強(qiáng)開(kāi)發(fā)聯(lián)合疫苗。”趙院士介紹說(shuō)，所謂聯(lián)合疫苗，就是接種一針可以預(yù)防幾種傳染病。比如我們現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的百白破聯(lián)合疫苗，就是預(yù)防百日咳-白喉-破傷風(fēng)的聯(lián)合疫苗，接種一種疫苗可以預(yù)防3種疾病。還有麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎聯(lián)合疫苗，國(guó)際上現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)到四聯(lián)疫苗、五聯(lián)疫苗甚至六聯(lián)疫苗。
比如國(guó)際上用以百白破為基礎(chǔ)的聯(lián)合疫苗，可以加上乙肝，或者加上流感嗜血桿菌疫苗，或者加上脊髓灰質(zhì)炎疫苗等，現(xiàn)在已經(jīng)有六聯(lián)的疫苗上市使用了，所以這個(gè)方面應(yīng)該是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。“通過(guò)發(fā)展聯(lián)合疫苗來(lái)減少接種針次，是一種重要途徑。”
誠(chéng)然，為疾病預(yù)防求索永無(wú)止境。“踏平坎坷成大道，斗罷艱險(xiǎn)又出發(fā)?！边@句膾炙人口的歌詞，或許就是像趙鎧院士這樣的疫苗科學(xué)家、病毒斗士的真實(shí)寫(xiě)照。
